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Alterazioni nei geni di risposta al danno del DNA e di riparazione come potenziali marcatori di beneficio clinico dal blocco PD-1 / PD-L1 nei tumori uroteliali avanzati


Alterazioni nei geni di risposta a danno del DNA e riparazione ( DDR ) sono associate ad un aumento del carico di mutazioni e ad esiti clinici migliorati nel carcinoma uroteliale metastatico trattato con Platino.

È stata esaminata la relazione tra alterazioni DDR e risposta al blocco PD-1 / PD-L1.

Sono stati raccolti dati demografici, di risposta al trattamento e sull'esito a lungo termine su pazienti con carcinoma uroteliale metastatico trattato con Atezolizumab ( Tecentriq ) o Nivolumab ( Opdivo ) su cui era stato effettuato il sequenziamento mirato dell'esone eseguito su campioni tumorali pre-immunoterapici.
La presenza di alterazioni DDR è stata correlata con la migliore risposta obiettiva secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi, e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ).

60 pazienti con cancro uroteliale arruolati in studi prospettici di anticorpi anti-PD-1 / PD-L1 hanno soddisfatto i criteri di inclusione.

Qualsiasi mutazione DDR e mutazioni DDR deleterie note o probabili sono state identificate rispettivamente in 28 ( 47% ) e 15 ( 25% ) pazienti.

La presenza di qualsiasi alterazione DDR è stata associata a un più alto tasso di risposta ( 67.9% vs 18.8%; P minore di 0.001 ).

Un alto tasso di risposta è stato osservato nei pazienti i cui tumori portavano alterazioni DDR probabili o note per essere deleterie ( 80% ) rispetto ad alterazioni DDR di significato sconosciuto ( 54% ) e in quelli i cui tumori erano wild-type per i geni DDR ( 19%; P minore di 0.001 ).

La correlazione è rimasta significativa nell'analisi multivariata che ha incluso la presenza di metastasi viscerali.
Le alterazioni DDR sono anche state associate a più lunga sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.

In conclusione, le alterazioni DDR sono indipendentemente associate alla risposta al blocco PD-1 / PD-L1 in pazienti con carcinoma uroteliale metastatico.
Queste osservazioni giustificano ulteriori studi, tra cui la validazione prospettica e l'esplorazione dell'interazione tra l'alterazione DDR del tumore e altri biomarcatori del tumore o dell’ospite di risposta immunitaria. ( Xagena2018 )

Teo MY et al, J Clin Oncol 2018; 36: 1685-1694

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