È stata eseguita un'analisi combinata di più studi sugli inibitori della poli-ADP-ribosio polimerasi ( PARPi ) nel tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ) per studiare l'efficacia del inibitori PARP in ogni singolo gene mutato ( m ) del sistema di riparazione della ricombinazione omologa ( HRR ).
Sono stati raggruppati i dati a livello di paziente da studi clinici su inibitori PARP nel tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione che hanno riportato lo stato di mutazione nei singoli geni del sistema di riparazione della ricombinazione omologa.
È stato selezionato qualsiasi gene del sistema di riparazione della ricombinazione omologa con dati disponibili in tutti gli studi clinici randomizzati su inibitori PARP nel tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione di prima linea.
Gli hazard ratio ( HR ) per la sopravvivenza libera da progressione radiografica ( rPFS; tramite revisione indipendente in cieco ) e la sopravvivenza complessiva ( OS ) di un inibitore PARP più un inibitore della via del recettore degli androgeni ( ARPI ) rispetto al placebo più un inibitore della via del recettore degli androgeni nel pool di 3 studi clinici randomizzati nel carcinoma alla prostata metastatico resistente alla castrazione di prima linea sono stati calcolati utilizzando stime di Kaplan-Meier e un modello di rischi proporzionali di Cox.
Nella mutazione del gene ATM [ ATMm ] ( n=268 ), l'hazard ratio di sopravvivenza libera da progressione radiografica è stato 1.05 e l'hazard ratio di sopravvivenza complessiva è stato 1.18.
Nella mutazione del gene BRCA1 [ BRCA1m ] ( n=64 ), l'hazard ratio di sopravvivenza libera da progressione radiografica è stato 0.51 e l'hazard ratio di sopravvivenza complessiva è stato 0.74.
Nella mutazione del gene BRCA2 [ BRCA2m ] ( n=422 ), l'hazard ratio di sopravvivenza libera da progressione radiografica è stato 0.31 e l'hazard ratio di sopravvivenza complessiva è stato 0.66.
Nella mutazione del gene CDK12 [ CDK12m ] ( n=164 ), l'hazard ratio di sopravvivenza libera da progressione radiografica è stato 0.50 e l'hazard ratio di sopravvivenza complessiva è stato 0.63.
Nella mutazione del gene CHEK2 [ CHEK2m ] ( n=172 ), l'hazard ratio di sopravvivenza libera da progressione radiografica è stato 1.06 e l'hazard ratio di sopravvivenza complessiva è stato 1.53.
Nella mutazione del gene PALB2 [ PALB2m ] ( n=41 ), l'hazard ratio di sopravvivenza libera da progressione radiografica è stato 0.52 e l'hazard ratio di sopravvivenza complessiva è stato 0.78.
In questa analisi aggregata, il beneficio da inibitori PARP è apparso maggiore per i pazienti con mutazioni di BRCA1, BRCA2, CDK12 e PALB2.
Date le limitazioni di questa analisi esplorativa, l'apparente mancanza di beneficio da parte degli inibitori di PARP nei pazienti con mutazioni di CHEK2 o ATM dovrebbe essere ulteriormente esplorata in futuri studi clinici. ( Xagena2024 )
Fallah J et al, J Clin Oncol 2024; 42: 1687-1698
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