MDV3100 è un antagonista del recettore degli androgeni che impedisce agli androgeni di legarsi al loro recettore, e previene la traslocazione nucleare e il reclutamento del co-attivatore del complesso ligando-recettore.
Inoltre il farmaco induce apoptosi nelle cellule tumorali e non ha attività di agonista.
Poiché la crescita del carcinoma della prostata resistente a castrazione dipende dall'attivazione continua della via di segnale androgeno-recettore, sono state valutate l'attività tumorale e la sicurezza di MDV3100 in uomini con tale patologia.
Lo studio di fase 1-2 è stato condotto in 5 Centri negli Stati Uniti su 140 pazienti con tumore alla prostata resistente alla castrazione, metastatico e in progressione, che sono stati arruolati in coorti a dose crescente e sono stati sottoposti a terapia orale giornaliera con MDV3100 alla dose iniziale di 30 mg.
Le dosi finali giornaliere sono state 30 mg ( n=3 ), 60 mg ( n=27 ), 150 mg ( n=28 ), 240 mg ( n=29 ), 360 mg ( n=28 ), 480 mg ( n=22 ) e 600 mg ( n=3 ).
L'obiettivo primario consisteva nell'identificare la sicurezza e il profilo di tollerabilità di MDV3100 e di stabilire la massima dose tollerata.
Sono stati osservati effetti antitumorali a tutte le dosi, inclusi diminuzione sierica del PSA ( antigene prostatico specifico ) uguale o superiore a 50% in 78 ( 56% ) pazienti, risposte nei tessuti molli in 13 ( 22% ) su 59 pazienti, stabilizzazione della malattia ossea in 61 ( 56% ) su 109 pazienti e conversione da conta di cellule circolanti sfavorevole a favorevole in 25 ( 49% ) dei 51 pazienti.
I risultati della PET riguardante 22 pazienti per valutare il blocco androgeno-recettore hanno mostrato diminuzione del legame di (18)F-fluoro-5alfa-diidrotestosterone ( [18F] FDG ) a dosi da 60 mg a 480 mg al giorno ( intervallo 20-100% ).
Il tempo mediano alla progressione è stato di 47 settimane per la progressione radiologica, e la massima dose tollerata per il trattamento sostenuto ( maggiore di 28 giorni ) è stata 240 mg.
L'evento avverso di grado 3-4 più comune è stata la fatigue dose-dipendente ( 11% ), che in genere si è risolta dopo una riduzione della dose.
In conclusione, è stata registrata un'incoraggiante attività antitumorale con l'uso di MDV3100 in pazienti con cancro alla prostata resistente a castrazione. ( Xagena2010 )
Scher HI et al, Lancet 2010; 375: 1437-1446
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